Das Joanneum wurde 1811 von Erzherzog Johann gemeinsam mit den Ständen der Steiermark als "Innerösterreichisches Nationalmuseum" gegründet und war in seinen Anfangsjahren vor allem eine Kombination aus Lehr- und Forschungsanstalt sowie Museum mit Schwerpunkt auf naturwissenschaftlichen und technischen Objekten. Im Joanneum arbeiteten namhafte Wissenschaftler wie Friedrich Mohs, der die nach ihm benannte Härteskala für Mineralien dort entwickelte. Im Laufe des 19. Jahrhunderts gingen aus dem Joanneum die Technische Universität Graz und die Montanuniversität Leoben hervor. Durch den Stiftungsauftrag des Erzherzogs, die Geschichte des Landes an einem Ort zu sammeln und widerzuspiegeln, gelangten immer mehr Werke historischen, kunst- und kulturhistorischen Inhalts in das Haus. Parallel dazu entwickelte sich an der 1785 gegründeten Grazer Zeichenakademie die sogenannte Landesbildergalerie, die im Laufe des 19. Jahrhunderts in das Joanneum eingegliedert wurde. Innerhalb des Hauses etablierte sich ein Leseverein, aus dem im 20. Jahrhundert die Steiermärkische Landesbibliothek hervorging. Das Joanneums-Archiv sollte letztlich zum Steiermärkischen Landesarchiv avancieren. Infolge der Separierung des musealen Bereichs von der technischen Hochschule im Jahr 1887 wurden die Sammlungen zum Landesmuseum Joanneum mit elf selbständigen Abteilungen zusammengefasst: vier naturwissenschaftliche Sammlungen, fünf kunst- und kulturhistorische Abteilungen sowie Bibliothek und Archiv. Durch die Übernahme von Gebäuden (Landeszeughaus 1892, Museumsgebäude Paulustorgasse – Volkskundemuseum 1913) und einem wichtigen Neubau in der Neutorgasse (1895) wurde die Institution zum größten Landesmuseum Österreichs erweitert.
Bis zur erstmaligen Ernennung eines Direktors im Jahr 1936 war das Joanneum von einem sieben- bis achtköpfigen Kuratorium geführt worden. Doch bereits nach dem "Anschluss" 1938 musste der erste Direktor Eduard Coudenhove-Erthal (1890–1964) infolge der Neuordnung des Joanneums auf Betreiben des Leiters des Kulturamtes im Gau Steiermark, Josef Papesch, dem Nationalsozialisten Wilfried Teppner weichen. Die vorgesetzte Behörde des Museums war nun die Unterabteilung II d des Reichsstatthalters für die Steiermark. Erwerbungen aus den durch das NS-Regime beschlagnahmten bzw. sichergestellten Wiener Sammlungen wie jenen von Alphonse und Louis Rothschild, Oscar Bondy, Rudolf Gutmann und Albert Pollak, aber auch von burgenländischen und steirischen Vermögenschaften betrafen hauptsächlich die Kunst- und Kunstgewerbesammlungen des Joanneums. Sie sollten maßgeblich zum Aufbau der 1941 gegründeten Neuen Galerie beitragen. Für derartige Akquisitionen griff man auf eine Sondereinrichtung im Budget, den sogenannten "Judenkredit" des Gaues Steiermark, zurück, der dem Museum jährlich für "die Aktion der Verwertung des beschlagnahmten jüdischen Kunstbesitzes" gewährt wurde. Dafür wurde das im Joanneum beschäftigte wissenschaftliche Personal in vielen Fällen zur fachlichen Auskunft herangezogen. So war z. B. Karl Garzarolli-Thurnlackh, Leiter der Landesbildergalerie bzw. ab 1941 der Alten Galerie, während dieser Zeit gerichtlich beeideter Sachverständiger für allgemeine Kunst (Gemälde, Skulpturen und Grafik). Hans Riehl wiederum, ab 1941 Leiter der Neuen Galerie, war Gaubeauftragter für Kunsterziehung sowie Museumspfleger für den Reichsgau und arbeitete an der Sicherstellung von Kulturgütern in der Untersteiermark mit. Erste externe Depots für die Objekte des Museums waren bereits im Herbst 1938 notwendig geworden, da die hauseigenen durch den Zuwachs der eingezogenen Stiftssammlungen St. Lambrecht und Admont überfüllt waren. Mit den ersten Luftschutzsicherungsmaßnahmen wurde im Herbst 1939 begonnen, wobei ausschließlich Unterbringungsmöglichkeiten außerhalb von Graz, abseits der großen Straßen und Eisenbahnverbindungen gesucht wurden. Bis Kriegsende nutzte das Joanneum mehr als 25 Bergungsorte in der gesamten Steiermark: Für die Kunstsammlungen waren dies Stift Rein, Schloss Gutenberg an der Raabklamm, Forsthaus Gstatterboden, Propstei Aflenz, Pfarrhof Wildalpen, Propstei Zeiring, Schloss Pux bei Teufenbach, Schloss Herberstein und Schloss Thal. Die naturwissenschaftlichen Sammlungen wurden untergebracht in Schloss Waldstein bei Deutschfeistritz, Burg Rabenstein, Schloss Gutenberg an der Raabklamm sowie Schloss Hollenegg bei Deutschlandsberg. Schloss Freibüchl/Gemeinde Hengsberg sowie Schloss Herberstein beherbergten Objekte der Archäologie und des Münzkabinetts. Dieses beanspruchte außerdem einige Tresorräume in Grazer Banken. Die Kulturhistorische Sammlung hatte laut einem Bericht von 1954 insgesamt 17 Außendepots, darunter Stift Rein und Schloss Frauental an der Laßnitz. Der Bestand des Zeughauses wurde auf die Schlösser Weissenegg, Stainz und Waasen verteilt und jener des Volkskundemuseums im Schloss Weyer bei Frohnleiten untergebracht. Nur übergroße und sperrige, aber auch äußerst fragile Objekte wie z. B. der sogenannte Friedrichswagen (um 1450), der zu seinem Schutz eigens eingemauert wurde, verblieben in Graz. Die Rücktransporte nach dem Krieg waren 1946 abgeschlossen.
Nach Kriegsende übernahm wieder ein siebenköpfiges Kuratorium die Leitung des Joanneums. Die Aufgaben der AbteilungsleiterInnen waren die Rückführung der luftschutzverbrachten Objekte nach Graz, die Neuaufstellungen der Sammlungen und die Abwicklungen der Rückgaben während der NS-Zeit entzogener Kunst- und Kulturgüter. Bis Ende der 1950er-Jahre sind schätzungsweise 95 Prozent der Objekte aus beschlagnahmtem Besitz vom Landesmuseum Joanneum restituiert worden – im Hause verblieben Widmungen und sogenanntes "herrenloses Gut", für das niemand einen Rückstellungsantrag gestellt hatte. Die Steiermärkische Landesregierung beschloss 1971 neue Satzungen des Steiermärkischen Landesmuseums Joanneum, die u. a. die Leitung durch einen Direktor regelte. Der Landesregierung wurde ein ehrenamtliches, auf jeweils fünf Jahre gewähltes Kuratorium mit beratender Funktion zur Seite gestellt.
Anfang April 1998 wurde im Joanneum ein Arbeitskreis mit dem Titel "Erwerbungen und Rückstellungen aus jüdischem Besitz 1938–1955", bestehend aus MitarbeiterInnen des Hauses, eingerichtet. Die ersten Recherchen ergaben, dass im Wesentlichen drei Sammlungen des Landesmuseums Joanneum in Graz Objekte aus entzogenen Sammlungen erworben hatten: Kulturhistorische Sammlung, Neue Galerie Graz und Alte Galerie. Auf Grundlage des 1999 der Steiermärkischen Landesregierung vorgelegten Forschungsberichtes beschloss der Steiermärkische Landtag am 14. März 2000 das Landesverfassungsgesetz zur Rückgabe fraglicher Erwerbungen aus während der NS-Zeit entzogenem Eigentum. Seit 2000 konnten 30 Objekte an 13 erbberechtigte Personen bzw. deren VertreterInnen zurückgegeben werden (in alphabetischer Reihenfolge): an die ErbInnen nach Hugo und Margit Blitz, Oscar Bondy, Valerie Eisler, Leo Fürst, Rudolf Gutmann, Leo und Helene Hecht, Samuel Kiesel, Gottlieb und Mathilde Kraus, Aladar Latzer, Ernst Felix Pollack, Heinrich Rieger, Alphonse Rothschild und Leopold Weinstein. Die Provenienzforschung im Joanneum wird auf der Grundlage des Landesverfassungsgesetzes weitergeführt. 2001 beschloss die Steiermärkische Landesregierung die Errichtung einer gemeinnützigen GmbH für das Joanneum. Zwei Jahre später erfolgte die Ausgliederung, an deren Spitze nunmehr zwei Geschäftsführer stehen. Das Land Steiermark ist jedoch nach wie vor Eigentümer der Liegenschaften und Träger der Vermögensrechte am Museum. 2009 wurde das Haus in Universalmuseum Joanneum umbenannt.